CML-Stop, CML-Stop

Fibróm

účinná látka: imatinib (imatinib)

1 tableta obsahuje 400 imatinibu (ako imatinib mezylát)

pomocné látky: mikrokryštalická celulóza, hydroxypropylcelulóza, povidón, krospovidón, koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát

obal: hypromelóza, makrogol, mastenec, červený oxid železitý (E 172), žltý oxid železitý (E 172).

Dávková forma

Filmom obalené tablety.

Základné fyzikálne a chemické vlastnosti: tablety, filmom obalené, oválne od tmavožltej do hnedo-oranžovej farby s výrezom na jednej strane a s nápisom „400“ na druhej strane.

Farmakologická skupina

Iné antineoplastické látky. Inhibítory proteínkinázy. Imatinib.

ATX kód L01X E01.

Farmakologické vlastnosti

Imatinib je inhibítor proteínkinázy, ktorý inhibuje Bcr-Abl tyrozínkinázu. Táto zlúčenina selektívne potláča proliferáciu a stimuluje apoptózu v Bcr-Abl-pozitívnych bunkových líniách, ako aj len v leukemických bunkách u pacientov s prítomnosťou leukocytov z Philadelphia chromozómu u pacientov s pozitívnou myeloidnou leukémiou a myeloidnou leukémiou..

V štúdiách tvorby kolónií s použitím vzoriek periférnej krvi a kostnej drene ex vivo preukázal imatinib selektívnu inhibíciu kolónií pozitívnych na Bcr-Abl u pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou (CML). In vivo zlúčenina vykazuje protinádorovú aktivitu, ak sa používa ako samostatné činidlo na zvieracích modeloch s použitím Bcr-Abl-pozitívnych nádorových buniek. Imatinib je navyše silným inhibítorom tyrozínkinázy receptora rastového faktora odvodeného z krvných doštičiek (TGF) a receptora embryonálneho bunkového faktora (FEC), c-Kit, a inhibuje zmeny buniek sprostredkované TGF a FEC. In vitro imatinib inhibuje proliferáciu a stimuluje apoptózu v bunkách gastrointestinálneho stromálneho tumoru, ktorý sa vyjadruje v aktivácii mutácie súpravy..

Konštitutívna aktivácia receptora rastového faktora odvodeného z krvných doštičiek (TGF) alebo Bcr-Abl tyrozínkinázy je výsledkom integrácie s rôznymi proteínmi alebo stimulácie syntézy TGF, ktoré sa podieľali na patogenéze MDS / MPD a nefunkčnom rekurentnom a / alebo metastatickom vypuklom dermatofibrosarkóme (DFSP). Imatinib inhibuje signál bunkovej proliferácie sprevádzajúci deaktivovanú aktivitu TGF a Bcr-Abl tyrozínkinázy.

Účinnosť lieku je spôsobená celkovou mierou hematologickej alebo cytogenetickej odpovede u pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou (CML) a mierou objektívnej odpovede u pacientov s malígnymi nádormi strómy tráviaceho traktu..

Imatinib sa skúmal pri jednorazovom podaní v rozmedzí dávok od 25 do 1 000 mg po 1 dni, 7 a 28 dňoch. Farmakokinetické profily sa analyzovali 1. deň, rovnako ako 7. alebo 28. deň, keď sa dosiahli rovnovážne plazmatické koncentrácie imatinibu..

Absolútna biologická dostupnosť lieku je v priemere 98%.

Koeficient variácie pre AUC imatinibu v krvnej plazme má u pacientov rozdielne hladiny, ak sa užívajú ústami.

Pri predpisovaní lieku s jedlom s vysokým obsahom tukov v porovnaní s užívaním nalačno dochádza k miernemu poklesu stupňa absorpcie (pokles Cmax imatinibu o 11% a predĺženie tmax o 1,5 hodiny s miernym poklesom AUC o 7,4%).

Podľa štúdií in vitro sa pri klinicky významných koncentráciách približne 95% imatinibu viaže na proteíny krvnej plazmy (hlavne albumín a kyslý α-glykoproteín, v malej miere s lipoproteínmi)..

Hlavným metabolitom imatinibu, ktorý cirkuluje v krvi, je N-demetylovaný derivát piperazínu, ktorý má in vitro farmakologickú aktivitu v nezmenenej forme. Zistilo sa, že plazmatická AUC tohto metabolitu je iba 16% AUC pre imatinib. Väzba N-demetylovaného metabolitu na proteíny krvnej plazmy je podobná tejto nezmenenej forme.

Imatinib a N-demetylovaný metabolit tvoria asi 65% cirkulujúcej rádioaktivity (AUC (0-48)). Zvyšok cirkulujúcej rádioaktivity pozostáva z niekoľkých menších metabolitov. Podľa štúdií in vitro sa zistilo, že CYP3A4 je hlavným enzýmom ľudského P450, ktorý katalyzuje biotransformáciu imatinibu. Zo skupiny potenciálnych liekov na simultánnu liečbu (acetaminofén, acyklovir, alopurinol, amfotericín, cytarabín, erytromycín, flukonazol, oxisechovina, norfloxacín, penicilín V) vykázal inhibičný účinok iba erytromycín (IC 50 50 μm) a flukonazol (IC 50 + 118 μm). metabolizmus imatinibu, ktorý môže mať klinický význam.

Imatinib podľa štúdií in vitro preukázal, že môže byť kompetitívnym inhibítorom markerov substrátu CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4 / 5. Hodnota K a v ľudských pečeňových mikrozómoch bola 27 7,5, respektíve 7,9 μmol / l. Maximálna koncentrácia imatinibu v krvnej plazme pacientov bola 2 - 4 μmol / l, preto je možná inhibícia metabolizmu liekov v krvnom sére prostredníctvom CYP2D6 a / alebo CYP3A4 / 5. Imatinib neinterferuje s biotransformáciou 5-fluóruracilu, ale inhibuje metabolizmus paklitaxelu v dôsledku kompetitívnej inhibície CYP2C8 (Ku = 34,7 μm). Táto hodnota Ki je významne vyššia ako očakávaná plazmatická koncentrácia imatinibu u pacientov, takže nie je dôvod očakávať interakciu so súčasným podávaním 5-fluóruracilu alebo paklitaxelu s imatinibom..

Po perorálnom podaní imatinibu značeného 14 C sa približne 7% vylúči za 7 dní, stolicou - 68% podanej dávky, močom - 13% dávky. Asi 25% dávky sa vylúči nezmenené (20% stolicou a 5% močom). Zvyšok sa vylučuje ako metabolity.

Farmakokinetika v plazme

Polčas t 1/2 imatinibu u zdravých dobrovoľníkov je približne 18 hodín, čo potvrdzuje skutočnosť, že podávanie lieku raz denne je prijateľné. V rozmedzí dávok od 25 do 1 000 mg existuje priama lineárna závislosť AUC od dávky. Po zavedení opakovaných dávok určených 1-krát denne sa farmakokinetika imatinibu nemení, kumulácia liečiva s konštantnou dávkou 1-krát denne sa pohybovala od 1,5 do 2,5-násobku počiatočnej hodnoty..

Farmakokinetika u pacientov s tráviacimi stromálnymi nádormi (hosť)

U pacientov so základnou liečbou bola expozícia 1,5-krát vyššia ako u pacientov s CML, keď sa použila rovnaká dávka (400 mg). Podľa predbežnej analýzy farmakokinetiky u pacientov s histológiou boli identifikované tri premenné (albumín, WBC a bilirubín), ktoré štatisticky súviseli s farmakokinetikou imatinibu. Pokles hodnoty albumínu spôsobil pokles klírensu (CL / F), ako aj vyššiu hladinu WBC, čo viedlo k poklesu CL / F. Avšak tieto ukazovatele nie sú natoľko významné, aby upravili dávku. V tejto populácii pacientov môže prítomnosť pečeňových metastáz potenciálne viesť k zlyhaniu pečene a zníženiu metabolizmu..

Podľa farmakokinetických údajov bol u pacientov s CML malý vplyv veku na distribučný objem (12% zvýšenie u pacientov starších ako 65 rokov). Túto zmenu nemožno považovať za klinicky významnú. Telesná hmotnosť mala malý vplyv na klírens imatinibu; u pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg je priemerný klírens 8,5 l / h a u pacientov s telesnou hmotnosťou 100 kg sa priemerný klírens zvýši na 11,8 l / h. Tieto zmeny nie sú dostatočným základom pre úpravu dávky, ktorá sa určuje v súlade s telesnou hmotnosťou. Farmakokinetika imatinibu tiež nezávisí od pohlavia a veku.

Farmakokinetika u detí

Rovnako ako u dospelých pacientov, imatinib u detí sa po perorálnom podaní v oboch fázach štúdie rýchlo absorboval. Užívanie detí v dávkach 260 a 340 mg / m2 / deň dosahuje rovnakú klinickú hodnotu ako v dávkach 400 mg a 600 mg u dospelých pacientov. Porovnaním AUC (0-24) 8. deň a 1. deň pri hladine dávky 340 mg / m2 / deň sa po opakovanom podaní raz denne odhalila 1,7-násobná akumulácia..

Pacienti s dysfunkciou orgánov

Imatinib a jeho metabolity sa vylučujú obličkami vo významnom množstve. Pacienti s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek majú vyššiu plazmatickú expozíciu ako pacienti s normálnou funkciou obličiek. Rast je približne 1,5 - 2-krát, čo zodpovedá 1,5-násobnému zvýšeniu hladiny plazmatického alfa-glykoproteínu, s ktorým je imatinib vo veľkej miere spojený. Klírens voľného imatinibu bude pravdepodobne podobný u pacientov s renálnou insuficienciou a normálnou funkciou obličiek, pretože vylučovanie obličkami je malou cestou klírensu imatinibu..

Aj keď výsledky farmakokinetickej analýzy preukázali významnú interpersonálnu variabilitu, priemerná expozícia imatinibu sa nezvýšila u pacientov s rôznym stupňom dysfunkcie pečene v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene..

Indikácie

  • Liečba pacientov (dospelých a detí) s novodiagnostikovanou pozitívnou (Ph +) (s prítomnosťou chromozómu Philadelphia (bcr-abl) v leukocytoch) chronickou myeloidnou leukémiou (CML), u ktorých sa transplantácia kostnej drene nepovažuje za prvú líniu liečby;
  • liečba pacientov (dospelých a detí) s (Ph + CML) v chronickej fáze po neúspešnej liečbe interferónom alfa alebo vo fáze akcelerácie alebo vo fáze blastickej krízy;
  • ako súčasť chemoterapie pre dospelých pacientov s novodiagnostikovanou pozitívnou akútnou lymfoblastickou leukémiou (Ph + ALL) s prítomnosťou chromozómu Philadelphia v leukocytoch;
  • ako monoterapia pre dospelých pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou (Ph + ALL) v štádiu relapsu alebo takých, ktoré je ťažké liečiť;
  • liečba dospelých pacientov s myelodysplastickými / myeloproliferatívnymi ochoreniami (MDS / MPD) spojenými s preusporiadaním génu pre receptor pre rastový faktor krvných doštičiek (PRT)
  • liečba dospelých s hypereozinofilným syndrómom (HES) a / alebo chronickou eozinofilnou leukémiou (CEL) s preusporiadaním génu FIP1L1-PDGFRa;
  • liečba dospelých pacientov s Kit (CD117) -positívnym neoperovateľným a / alebo metastatickým malígnym gastrointestinálnym stromálnym tumorom (hosť);
  • adjuvantná liečba dospelých pacientov, u ktorých je vysoké riziko recidívy malígnych gastrointestinálnych stromálnych tumorov pozitívnych na Kit (CD117) (hosť) po resekcii (pacienti, ktorí majú nízke alebo minimálne riziko, nemusia dostávať adjuvantnú liečbu)
  • liečba dospelých pacientov s neoperovateľným vyčnievajúcim dermatofibrosarkómom (DESP) a dospelých pacientov s rekurentnými a / alebo metastatickými VDFS, ktoré nemožno chirurgicky odstrániť.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo pomocné látky, ktoré tvoria liečivo.

Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie

Lieky, ktoré môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu imatinibu

Látky, ktoré inhibujú aktivitu enzýmu CYP3A4 cytochrómu P450 (napríklad ketokonazol, itrakonazol, erytromycín, klaritromycín), môžu znižovať metabolizmus a zvyšovať koncentráciu imatinibu. U zdravých dobrovoľníkov došlo k významnému zvýšeniu koncentrácie imatinibu (priemerná C max o 26% a AUC o 40%), keď bol liek predpísaný spolu s jednorazovou dávkou ketokonazolu (inhibítor CYP3A4). Pri súbežnom podávaní imatinibu s inhibítormi CYP3A4 je potrebná opatrnosť.

Lieky, ktoré môžu znižovať plazmatickú koncentráciu imatinibu

Látky, ktoré stimulujú aktivitu CYP3A4, môžu zvýšiť metabolizmus a znížiť plazmatickú koncentráciu imatinibu. Zároveň sú určené lieky, ktoré stimulujú CYP3A4 (napríklad dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný), môžu oslabiť účinok imatinibu.

Lieky, ktorých koncentrácia sa môže meniť pod vplyvom imatinibu

Zvyšuje priemernú C max a AUC simvastatínu (substrát CYP3A4) o 2, respektíve 3,5-krát, čo naznačuje potlačenie CYP3A4 imatinibom. Preto je pri predpisovaní imatinibu so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým profilom (ako je cyklosporín alebo pimozid) potrebná opatrnosť a pacienti majú byť na to upozornení, aby sa vyhli alebo obmedzili užívanie liekov obsahujúcich paracetamol. Imatinib môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu iných liekov metabolizovaných CYP3A4 (triazolobenzodiazepiniv, dihydropyridíny a ďalšie blokátory kalciových kanálov, inhibítory HMG-CoA reduktázy atď.).

Pretože warfarín sa metabolizuje prostredníctvom CYP2C9, pacienti vyžadujúci lieky proti zrážaniu by mali užívať nízkomolekulárny alebo štandardný heparín..

Imatinib in vitro inhibuje aktivitu enzýmu CYP2D6 cytochrómu P450 v koncentráciách podobných koncentráciám, ktoré ovplyvňujú aktivitu CYP3A4. Preto sa pri súčasnom podávaní s imatinibom potenciálne zvyšuje systémová expozícia substrátom CYP2D6. Aj keď sa neuskutočnili žiadne špecifické štúdie, je potrebná opatrnosť.

Funkcie aplikácie

Pri súčasnom užívaní s inými liekmi existuje riziko liekových interakcií. Pri používaní imatinibu s inhibítormi proteázy, azolovými antimykotikami, niektorými makrolidmi (pozri časť „Interakcie s inými liekmi a inými druhmi interakcií“), substrátmi CYPZA4 s úzkym terapeutickým rozsahom (ako je cyklosporín, pimozid, takrolimus, sirolimus, je potrebná opatrnosť) ergotamín, diergotamín, fentanyl, alfentanil, terfenadín, bortezomib, docetaxel, chinidín) alebo warfarín a iné kumarínové deriváty.

Pri súčasnom podávaní imatinibu s liekmi, ktoré indukujú CYP3A4 (napríklad s dexametazónom, fenytoínom, karbamazepínom, rifampicínom, fenobarbitalom alebo ľubovníkom bodkovaným), môže byť expozícia imatinibu významne znížená, čo môže potenciálne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Je preto potrebné sa vyhnúť súčasnému použitiu silných induktorov CYP3A4 a imatinibu.

Klinické prípady hypotyreózy boli hlásené u pacientov po tyreoidektómii, ktorí dostávali počas liečby substitučnú liečbu levotyroxínom. U týchto pacientov je potrebné starostlivo sledovať hladinu hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH).

Imatinib sa metabolizuje hlavne v pečeni a iba 13% sa metabolizuje obličkami. U pacientov s hepatálnou dysfunkciou (ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou) je potrebné starostlivo sledovať hladinu periférnej krvi a pečeňových enzýmov. Je potrebné mať na pamäti, že pacienti s histitídou môžu mať pečeňové metastázy, ktoré môžu viesť k zlyhaniu pečene..

Boli pozorované lézie pečene, vrátane zlyhania pečene a nekrózy pečene.

Pri kombinovanej liečbe imatinibom s vysokými dávkami chemoterapeutických liekov sa pozorovala závažná dysfunkcia pečene. Je potrebné starostlivo sledovať funkciu pečene, pretože imatinib môže spolu s chemoterapiou spôsobiť dysfunkciu pečene.

Prípady závažného zadržiavania tekutín (pleurálny výpotok, edém, pľúcny edém, ascites, povrchový edém) boli hlásené u približne 2,5% pacientov s novodiagnostikovanou CML, ktorí užívali imatinib. Preto sa odporúča pravidelne kontrolovať telesnú hmotnosť pacientov. V prípade náhleho rýchleho zvýšenia telesnej hmotnosti je potrebné pacienta dôkladne vyšetriť a v prípade potreby predpísať vhodné podporné a terapeutické opatrenia. V priebehu klinických štúdií sa u starších pacientov a pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami v anamnéze pozorovala zvýšená frekvencia takýchto prípadov. Preto sa u pacientov so srdcovou dysfunkciou odporúča opatrnosť..

Pacienti so srdcovými chorobami

Pacienti s ochorením srdca v anamnéze, rizikovými faktormi srdcového zlyhania alebo zlyhaním obličiek majú byť starostlivo sledovaní. Pacienti s akýmikoľvek príznakmi naznačujúcimi zlyhanie srdca alebo obličiek majú byť starostlivo vyšetrení a má sa im podať vhodná liečba.

U pacientov s hypereozinofilným syndrómom (HES) s latentnou infiltráciou HES buniek do myokardu boli pozorované ojedinelé prípady kardiogénneho šoku / dysfunkcie ľavej komory, ktoré súviseli s degranuláciou HES buniek pred zahájením liečby imatinibom. Tieto javy boli reverzibilné pri použití systémových steroidov; vykonať opatrenia na udržanie krvného obehu a dočasné zrušenie imatinibu. U imatinibu boli zriedkavo hlásené vedľajšie účinky na srdce. Pred začatím liečby je potrebné starostlivo zhodnotiť pomer prínosu a rizika liečby imatinibom v populácii HES / CEL. Myelodysplastické / myeloproliferatívne ochorenia s preusporiadaním génov PTFP mohli byť spojené s vysokou hladinou eozinofilov. Pacienti s HES / CEL a pacienti s MDS / MPD s vysokými hladinami eozinofilov majú byť pred začatím liečby imatinibom konzultovaní s kardiológom, majú byť stanovené hladiny echokardiogramu a sérového troponínu. Ak sa pozorujú patologické reakcie, odporúča sa v počiatočnej fáze liečby pozorovať kardiológa a profylakticky používať systémové steroidy (1 - 2 mg / kg) po dobu 1 - 2 týždňov (súbežná liečba imatinibom)..

V priebehu štúdií u pacientov s neoperovateľnou a / alebo metastatickou histológiou bolo zaznamenané gastrointestinálne a intratumorálne krvácanie. Na základe dostupných údajov neexistujú žiadne predisponujúce faktory (napríklad veľkosť nádoru a jeho umiestnenie, poruchy krvácania), ktoré zvyšujú riziko akéhokoľvek typu krvácania u pacientov s histológiou. Pretože zvýšené množstvo krvi a sklon k krvácaniu sú súčasťou klinického obrazu a klinického priebehu histórie, mali by sa dodržiavať štandardné postupy a postupy pri monitorovaní a liečbe všetkých pacientov s krvácaním..

Syndróm lýzy nádoru

Vzhľadom na možný výskyt syndrómu z rozpadu nádoru sa pred začatím liečby imatinibom odporúča korekcia klinicky významnej dehydratácie a vysokých hladín kyseliny močovej..

Počas liečby imatinibom sa má pravidelne robiť podrobný krvný test. Liečba imatinibom u pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou je spojená s rozvojom neutropénie alebo trombocytopénie. Výskyt týchto typov cytopénie však závisí od štádia ochorenia, v ktorom sa liečba vykonáva, a je častejší u pacientov s CML v akceleračnej fáze alebo vo fáze blastickej krízy v porovnaní s pacientmi s CML v chronickej fáze. Liečba imatinibom v prípade neutropénie a trombocytopénie sa môže ukončiť alebo sa môže dávka znížiť (pozri časť „Dávkovanie a spôsob podávania“)..

U pacientov užívajúcich imatinib je potrebné pravidelne kontrolovať funkciu pečene (transaminázy, bilirubín, alkalická fosfatáza)..

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek je plazmatická expozícia imatinibu vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek, pravdepodobne kvôli zvýšeným plazmatickým hladinám alfa-kyslého glykoproteínu, proteínu, ktorý sa viaže na imatinib. Pacienti s poškodením funkcie obličiek majú používať minimálnu začiatočnú dávku. S pacientmi so závažným poškodením funkcie obličiek sa má zaobchádzať opatrne. V prípade neznášanlivosti je potrebné dávku znížiť (pozri časť „Dávkovanie a podávanie“).

U detí a dospievajúcich, ktorí dostávali imatinib, boli hlásené prípady oneskorenia vývoja. Dlhodobý účinok dlhodobej liečby imatinibom na vývoj dieťaťa nie je známy. Preto sa odporúča dôkladné sledovanie vývoja detí liečených imatinibom..

U dospelých a detí sa účinnosť lieku hodnotí na základe údajov o frekvencii odpovedí na celkové prežitie bez hematologického a cytogenetického progresie pri CML, miere odozvy na hematologické a cytogenetické prežívanie pri Ph + ALL, MDS / MPZ, frekvencii hematologickej odpovede pri HES / CEL a frekvencii objektívnych reakcií. dospelí pacienti s neoperovateľnými a / alebo metastatickými malígnymi stromálnymi tumormi gastrointestinálneho traktu a vyčnievajúcimi dermatofibrosarkómami a prežívanie bez progresie s adjuvantnou liečbou u pacientov so malígnymi stromálnymi tumormi gastrointestinálneho traktu. Skúsenosti s imatinibom u pacientov s MDS / MPD spojenými s preskupením génov PDGFR sú veľmi obmedzené. S výnimkou novodiagnostikovanej chronickej fázy CML sa neuskutočnili žiadne kontrolované štúdie, ktoré by preukázali klinický prínos alebo prežitie za týchto podmienok..

Aplikácia počas tehotenstva alebo laktácie.

Nie sú k dispozícii údaje o použití lieku u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, ale potenciálne riziko pre plod nie je známe. Nemá sa používať počas tehotenstva, s výnimkou zdravotných dôvodov. Ak je to potrebné, použitie počas tehotenstva musí byť pacientka informovaná o možnom riziku pre plod.

Ženám v reprodukčnom veku sa odporúča, aby počas liečby používali účinnú antikoncepciu.

Môže prechádzať do materského mlieka. Ženy, ktoré užívajú imatinib, preto musia prestať dojčiť..

Schopnosť ovplyvňovať reakčnú rýchlosť pri vedení motorovej dopravy alebo iných mechanizmov.

Štúdia účinku imatinibu na schopnosť viesť vozidlá a pracovať s inými mechanizmami sa neuskutočnila. Pacienti, u ktorých sa vyskytli závraty, rozmazané videnie alebo iné nežiaduce reakcie ovplyvňujúce schopnosť viesť vozidlá alebo pracovať s inými mechanizmami, by sa mali týchto aktivít na chvíľu zdržať, kým tieto javy pretrvávajú.

Spôsob podávania a dávkovanie

Liečba je predpísaná lekárom, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov so zhubnými hematologickými ochoreniami a zhubnými nádormi.

Liek sa užíva orálne s jedlom a veľkým množstvom vody, aby sa minimalizovalo riziko gastrointestinálnych komplikácií. Liečivo v dávkach 400-600 mg sa užíva 1 krát denne, zatiaľ čo liečivo v dennej dávke 800 mg sa má užívať v dávke 400 mg 2-krát denne, ráno a večer..

U pacientov (vrátane detí), ktorí nemôžu prehltnúť obalenú tabletu, je možné ju rozdrviť a rozmiešať v 1 pohári vody alebo jablkového džúsu. Suspenzia sa má vypiť bezprostredne pred delamináciou..

Dávky pre CML u dospelých pacientov.

Odporúčaná dávka pre pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou (CML) v chronickej fáze je 400 mg / deň, pre pacientov vo fáze blastickej krízy a akceleračnej fázy - 600 mg / deň. Chronická fáza CML sa diferencuje podľa nasledujúcich kritérií: blastické formy 100 x 109 / l.

Fáza akcelerácie sa líši podľa prítomnosti ktorejkoľvek z nasledujúcich látok: vysoké formy ≥ 15%, ale 9 / l, ktoré nesúvisia s liečbou.

Fáza blastickej krízy sa líši prítomnosťou blastov ≥ 30% v krvi a kostnej dreni alebo prítomnosťou necystických karcinómových ochorení, okrem hepatosplenomegálie..

Liečba má pokračovať, kým sa nepozoruje klinický účinok.

Účinok ukončenia liečby po dosiahnutí úplnej cytogenetickej odpovede sa neskúmal..

Bez zvýšenia výskytu nežiaducich účinkov a závažnosti nežiaducej reakcie je možné zvážiť zvýšenie dávky zo 400 mg na 600 mg u pacientov s chronickou fázou ochorenia a zo 600 mg na maximálnu dávku 800 mg (užívaných 400 mg dvakrát denne) u pacientov so zrýchľovacou fázou alebo blastickou krízou. závažná neutropénia alebo trombocytopénia, ktorá nesúvisí so základným ochorením, a za takých podmienok: progresia ochorenia (v akomkoľvek štádiu), nedostatočná hematologická odpoveď po 3 mesiacoch liečby; strata predtým dosiahnutej hematologickej a / alebo cytogenetickej odpovede alebo nedostatok cytogenetickej odpovede po 12 mesiacoch liečby.

Pacienti majú byť po zvýšení dávky starostlivo sledovaní, pretože výskyt nežiaducich reakcií stúpa s vyššími dávkami..

Dávky pre deti závisia od povrchu tela (mg / m 2). U detí s CML v chronickej a progresívnej fáze je odporúčaná dávka 340 mg / m2 denne (neprekračujúca maximálnu dennú dávku 800 mg). Liečivo sa môže podávať raz denne alebo sa denná dávka môže rozdeliť na 2 dávky - ráno a večer. Odporúčané dávky v súčasnosti vychádzajú zo skúseností s používaním drogy u malého počtu detí. Nie sú skúsenosti s používaním lieku u detí mladších ako 2 roky.

Ak nedôjde k závažným nežiaducim reakciám a závažným poruchám spojeným s leukémiou, neutropéniou alebo trombocytopéniou u detí, je možné dávku v týchto prípadoch postupne zvyšovať z 340 mg / m2 denne na 570 mg / m2 denne (dávka nemá prekročiť 800 mg): progresia ochorenia (v ktoromkoľvek štádiu) nedostatočná hematologická odpoveď po 3 mesiacoch liečby; nedostatok cytogenetickej odpovede na liečbu po 12 mesiacoch liečby; strata predtým dosiahnutej hematologickej a / alebo cytogenetickej odpovede. Pacienti sú po zvýšení dávky podrobení dôkladnému monitorovaniu, pretože výskyt nežiaducich účinkov stúpa s vyššími dávkami.

Dávky pre akútnu lymfoblastickú leukémiu s pozitívnym chromozómom Philadelphia v leukocytoch (Ph + ALL).

Odporúčaná dávka pre pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou (Ph + ALL) je 600 mg / deň. Pacienti sú podrobení dôkladnému monitorovaniu v ktorejkoľvek fáze ochorenia.

Liečebný režim: účinný a bezpečný v dávke 600 mg / deň v kombinácii s chemoterapiou v indukčnej, konsolidačnej fáze s udržiavacou chemoterapiou pre dospelých pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou (Ph + ALL). Trvanie liečby sa môže líšiť v závislosti od rôznych liečebných programov, dlhodobá expozícia však bola výraznejšia..

U dospelých pacientov s recidivujúcim ochorením alebo s ťažko liečiteľnou Ph + ALL používajte tento liek ako monoterapiu v dávke 600 mg / deň, ktorá je bezpečná a účinná a môže pokračovať, pokiaľ ochorenie prejde.

Dávky pre myelodysplastické / myeloproliferatívne ochorenia (MDS / MPD).

Odporúčaná dávka pre pacientov s MDS / MPD je 400 mg denne. Liečba pokračuje až do progresie ochorenia. Medián trvania liečby je 47 mesiacov (24 dní - 60 mesiacov).

Dávky pre hypereozinofilný syndróm a / alebo chronickú eozinofilnú leukémiu (HES / CEL).

Odporúčaná dávka pre pacientov s HES / CEL je 100 mg denne.

O zvýšení dávky zo 100 mg na 400 mg možno uvažovať u pacientov, ktorí nemajú nežiaduce reakcie a ak je odpoveď na liečbu nedostatočná.

Liečba má pokračovať, kým sa stav pacienta nezlepší..

Dávky pre zhubné nádory strómy zažívacieho traktu.

Odporúčaná dávka pre pacientov s neoperovateľnými a / alebo metastázujúcimi malígnymi nádormi strómy zažívacieho traktu je 400 mg / deň.

O zvýšení dávky zo 400 mg na 600 mg alebo 800 mg denne je možné uvažovať u pacientov, ktorí nemajú nežiaduce reakcie a ak je odpoveď na liečbu nedostatočná.

Trvanie liečby. Liečba pacientov so zhubnými nádormi strómy zažívacieho traktu by mala pokračovať, kým choroba postupuje. Medián trvania liečby je 7 mesiacov (rozsah 7 dní až 13 mesiacov).

Odporúčaná dávka pre adjuvantnú liečbu u dospelých pacientov s histologickou resekciou je 400 mg / deň. Optimálne trvanie liečby nebolo stanovené.

Dávky pre neoperovateľný vyčnievajúci dermatofibrosarkóm (DFSP).

Odporúčaná dávka pre pacientov s dermatofibrosarkómom (DFSP) je 800 mg / deň.

Úprava dávky v prípade nežiaducich reakcií.

Nehematologické nežiaduce reakcie.

Ak sa počas liečby objavia závažné nehematologické nežiaduce reakcie, liečba sa má prerušiť, kým sa nezistia príčiny týchto reakcií. Môže sa pokračovať neskôr, berúc do úvahy závažnosť vedľajších účinkov, ktoré sa pozorovali pri predchádzajúcej dávke.

Ak je hladina bilirubínu 3-krát vyššia ako horná hranica normy alebo ak je hladina pečeňových transamináz viac ako 5-násobok hornej hranice normy, je potrebné liečbu prerušiť, aby sa znížila hladina bilirubínu. U pacientov sa má dávka znížiť zo 400 mg na 300 mg alebo 600 mg na 400 mg alebo 800 mg až 600 mg u detí - od 340 do 260 mg / m 2 / deň.

Hematologické nežiaduce reakcie.

S rozvojom závažnej neutropénie a trombocytopénie sa odporúča znížiť dávku lieku alebo prerušiť liečbu, ako je uvedené v tabuľke 1..